我今年刚30岁，但是我口腔溃疡的病史已经有20多年了。我从小学二年级8岁左右开始，放学回到家就跟母亲叫嚷着疼，扯着嘴唇，指着嘴唇上长了溃疡。
苦于溃疡久矣
口腔溃疡，可能有点像牙疼，“牙疼不是病，疼起来要人命”。口腔溃疡，能自愈，它疼起来可能也没有牙疼的疼痛度高，但是它在你说话、喝水、吃饭时，都疼。尤其是，睡醒觉时，有溃疡的嘴唇，会像肿了一样，疼痛难当。
我嘴巴里的溃疡，几乎是不间断的。一处溃疡起来时，大概两个周能愈合；临近愈合之际，其他处又起溃疡。有时候吃了辣椒、或者熬夜、或者工作学习压力大时，就会同时起多处溃疡，甚至于有的溃疡点距离近，直接会长大连成一个大的溃疡点。
以至于在20多岁的时候，嘴唇上起小溃疡，我都几乎习惯了，每天处于心情半烦躁的状态，因为有溃疡几乎就是呼吸都痛。让我疼痛难当的时候，就是嘴唇上起大的溃疡面，以及脸颊腮内侧起溃疡，以及舌尖和舌侧起溃疡，这三种情况下的溃疡，我是几乎疼到不能吃饭。但是每次这样的溃疡，也要几乎一个月才能好，每次吃饭，就是开口吃时，先吃到疼得麻木，然后再吃完这一顿饭。
四处求医问药，没有效果
- 鸡蛋水：没有用。
- 生鸡蛋：没有用。
- 口腔溃疡散：很疼，然而没有用。
- 西地碘含片：没有用。
- 口炎清颗粒：没有用。
- 金喉健喷雾剂：巨疼，然而没有用。
- 康复新液：没有用。
- 牛黄解毒片：没有用。
- Lion 漱口水：没有用。
- 中医疗法-蜂窝浸液：没有用。
- 中医疗法-胃火：没有用。
复方口腔溃疡凝膏：加快康复进程十倍
北医三院，风湿免疫科。可以显著加快溃疡处的康复进程。康复时间，从2个周-1个月，加快至2-3天。
秋水仙碱的治疗：没有用
北医三院，风湿免疫科。
秋水仙碱治疗，初期1个周有用，之后药未吃完之时，又起溃疡，没有用。
沙利度胺的治疗：效果很好
北医三院，风湿免疫科。
使用沙利度胺治疗，效果很好。服药3-5天之后，溃疡即消失。之后没有再起溃疡。
沙利度胺，传说中的“反映亭”
请注意看上图中的药品外包装右上角，可以看到一个名字，“反映亭”。这是它原来的名字，原本要表达的意思是，使孕妇的孕期反应，反应停。
沙利度胺，经历了从天使到魔鬼再到天使的过程。
沙利度胺（Thalidomide）为谷氨酸衍生物，分子结构式如下图。1953年，出生在瑞士的Ciba药厂。不要小瞧这个名不见经传的药厂，Ciba药厂就是诺华制药（Novartis）的前身。
“海豹”婴儿畸形的悲剧
沙利度胺，FDA审批制度否决的典型
当反应停风靡全球时，为何在市场巨大的美国迟迟未上市?这要提到一个关键人物Dr. Frances Kelsey（凯尔西女士），时任 美国食品和药品监督管理局（FDA） 药物审查员。她在一项研究中看到沙利度胺有神经系统副作用，因此坚持要求厂商补充临床试验资料，面对多方压力始终没有妥协。正是她对原则的坚守使美国幸免了这场悲剧，凯尔西女士因此登上《华盛顿邮报》封面，并获得由肯尼迪总统亲自授予的“杰出联邦公民总统奖”。
接下来，在凯尔西女士的大力推动下，美国于 1962 年 10 月通过了《柯弗瓦哈里斯修正案》（Kefauver Harris Amendment），该法案要求：新药上市前需向 FDA 证明产品的有效性和安全性，而 在1938 年 ~ 1962 年间仅在药物安全基础上通过审批上市的 4000 多种药，仅需进行有效性实验否则不得继续销售。一系列新的条款为药品安全奠定重要基础，堪称药物监管史上里程碑式的法案。
下图为当时的肯尼迪总统为凯尔西女士颁奖（1962年8月）。
沙利度胺，手性药物研发转折点
后来研究发现该药物有两种光学异构体，其中的R构型是安全的，而S构型有致畸型作用，两种构型可在人体内转换。但此前科学界没有意识到两种构型在人体内有不同的生理活性。
沙利度胺最终没有以单一构型上市，也是经过了长期的实验验证。光学纯的两个构型的沙利度胺在体外相应的生理条件或者体内都可以发生快速的构型翻转和降解。因此即使是两个构型的沙利度胺药理作用或毒副作用差异显著，也会由于其在体内的快速手性翻转，使得光学纯单一对映异构体的给药变得无意义。
沙利度胺，PROTAC药物中的CRBN抑制剂选择
直到2010年日本学者对沙利度胺的致畸作用机制赋予了新的科学定义。研究人员发现沙利度胺的结合蛋白是CRBN，在体内CRBN与破坏DNA结合蛋白以及Cullin 4结合，形成E3泛素连接酶复合体。该复合体对四肢的发育有着重要作用，通过一系列实验验证了CRBN组成的E3复合体是沙利度胺致畸的主要分子机制。阻止CRBN与沙利度胺结合后，实验动物胚胎发育正常。
据统计，目前已经进入临床研究阶段或即将在2021年申报IND的PROTAC分子共有13个，但其中只有3个分子公布了具体的结构，分别为Arvinas的ARV-110和ARV-471以及Dialectic公司的DT-2216，这三个分子的信息和结构如下：
可以看出，Arvinas的两个分子使用了来那度胺/沙利度胺作为E3配体，而DT-2216使用了VHL的配体VHL Ligand 1。
感恩关心我的人
“唉，你身上的疼痛，我不能替你受啊。”
“你溃疡难受，心情不好，但是还是不应该随意发泄自己的情绪啊。”
感恩，前行。