Discovery of Insulin in 100 years: Four nobel prizes

2022-04-17

2021年是胰岛素发现100周年。四枚诺贝尔奖

胰岛素的发现,1923年诺贝尔生理或医学奖

糖尿病(Mellitus Diabetes)的记载最早出现在公元前1世纪,diabetes在古希腊语中的意思是多尿,后来发现糖尿病病人的尿是甜的,就加以mellitus一词描述这种疾病。

20世纪初,科学家已经认识到糖尿病病人的尿糖增高与血糖增高有关,而且这与胰腺有关,理由是狗摘除了胰腺会导致高血糖。因此,科学家普遍相信胰腺分泌的一种内源物质可以调节血糖,这种还处于猜想阶段的物质被称为insulin(胰岛素)。当时,糖尿病是不治之症,确诊即意味着死亡。所以全世界有诸多课题组致力于证实并纯化出胰岛素,然而令人费解的是胰腺提取物注射回摘除胰腺的狗并没有所期望的降血糖效果。

1921年,加拿大外科医生Banting认为胰腺细胞分泌的胰蛋白酶可能在纯化过程中降解了胰岛素导致提取物失去活性。他提出如果将胰管缝合避免胰蛋白酶污染胰岛细胞,并将分泌胰蛋白酶的细胞破坏,就可能纯化出有活性的胰岛素。Banting获得了多伦多大学Macleod教授的支持,并成功分离出有活性的胰岛素提取物。

1922年,纯化的胰岛素注射给了一个14岁的糖尿病患者,最终他活到26岁,而当时糖尿病确诊后病人通常仅能存活几个月。为了满足大量糖尿病患者的需求,美国Eli Lilly公司开发了大规模纯化方法实现了胰岛素的商业化。胰岛素发现两年后,Banting和Macleod就获得了诺贝尔生理学或医学奖。

胰岛素A,B链的氨基酸序列和二硫键位置,1958年诺贝尔化学奖

20世纪50年代,Sanger解析了胰岛素A,B链的氨基酸序列和二硫键位置,于1958年获得诺贝尔化学奖,这是人类首次测出蛋白质的氨基酸序列。

胰岛素的六聚体晶体结构,1964年诺贝尔化学奖

Hodgkins在1935年首次获得胰岛素晶体的衍射照片,后来成功解析了胰岛素的六聚体晶体结构,获得了1964年诺贝尔化学奖,胰岛素是第一个被解析晶体结构的激素。

放射性免疫分析方法(radioimmunoassay),1977年诺贝尔生理学或医学奖

上世纪50年代,美国物理学家Yalow开发了放射性免疫分析方法(radioimmunoassay),该方法非常灵敏,可以检测血液中的抗原。Yalow检测了两类糖尿病病人的血液胰岛素含量,结果发现胰岛素非敏感型病人的血液中含有胰岛素,并不是之前认为的胰岛素缺陷。该工作不仅开发了多肽类激素的检测方法,也直接促进了人类对于两类糖尿病的病理学认识。Yalow也因这一工作获得了1977年诺贝尔生理学或医学奖。

radioimmunoassay

传说中的Genentech公司

1978年,Genentech公司利用重组DNA技术生产出了世界首个重组人胰岛素,并实现商业化生产。此后,为了改善胰岛素的药物代谢动力学性质,通过蛋白质工程和制剂的辅料研究等方法,开发出了多种胰岛素产品。