BTK抑制剂药物的研发故事

2022-06-04

biomedicine

BTK抑制剂2018年的全球营收等于恒瑞的全年营收的两倍，足见BTK抑制剂药物的巨大市场。Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是一种很有前途的治疗B细胞恶性肿瘤的药物。从靶点发现到新药批准，大约花了20年时间。那么BTK是什么？抑制剂工作的分子机理是什么？BTK抑制剂的市场竞争如何呢？

BTK抑制剂的临床前以及临床发展的关键事件 Key milestones

BTK基因于1993年首次被发现，得名于发现与BTK基因突变相关疾病的儿科医生奥格登·布鲁顿(Ogden Bruton)。BTK抑制剂伊布替尼于2009年启动临床一期试验。从靶标发现（1993年）到新药批准（2013年）用了20年的时间。

第二代BTK抑制剂acalabrutinib和zanubrutinib分别于2017年和2019年获得FDA批准。

临床前发现 Preclinical discovery

BTK是抗原依赖的BCR信号通路中调控B细胞增殖和存活的重要组成部分。同时，BTK还参与抗原不依赖的toll样受体信号转导和趋化因子受体信号转导，调节B细胞粘附、迁移和肿瘤微环境驱动力。下图是BTK在BCR信号通路、TCR信号通路和趋化因子受体信号通路中的作用示意图。

BTK pathway

当BTK失去作用时，BCR信号不足以诱导B细胞的分化，甚至会引起例如X性染色体连锁的无丙种球蛋白血症等严重的免疫缺陷疾病。反之，当BTK过度活跃时，同样会给机体带来病变。除了炎症和自身免疫疾病，BTK依赖型通路的异常激活还被证明与多种肿瘤的发生和发展密切相关，例如BTK的持续激活是慢性淋巴细胞白血病发展的一个先决条件。

因此，BTK已被认为是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断B细胞受体诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡。

临床发展 Clinical Development

BTK由659个氨基酸组成，包含5个结构域，从n端到c端，结构域分别为Pleckstrin同源(PH)结构域、富脯氨酸TEC同源(TH)结构域、SRC同源(SH)结构域SH3、SH2和催化结构域。目前已获批的三种BTK抑制剂主要针对BTK的催化领域。

BTK抑制剂的比较

截至目前，全球共有5款获批上市的BTK抑制剂，分别是强生和艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib），阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib），百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib），小野制药和吉列德合作开发的替拉鲁替尼（Tirabrutinib），以及诺诚健华的奥布替尼（Orelabrutinib）。

强生（Johnson & Johnson）和艾伯维（AbbVie）共同开发的伊布替尼（Ibrutinib）是首款获批上市的BTK抑制剂。伊布替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可以与BTK C481（Cysteine481）位点发生不可逆结合而发挥作用。

自2017年以来，全球有4款BTK抑制剂相继获批，平均一年诞生一款。它们分别是：阿斯利康（AstraZeneca）的阿卡替尼（acalabrutinib，2017年10月）、百济神州的泽布替尼（zanubrutinib，2019年11月）、小野制药（Ono Pharmaceutical）的替拉鲁替尼（tirabrutinib，2020年3月）、诺诚健华的奥布替尼（orelabrutinib，2020年12月）。

上述5款药物中，其中3款，分别是伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼已经在中国获批上市。