2021年8月13日，US FDA批准了belzutifan（商品名 Welireg，Merck），这是一种低氧诱导因子抑制剂。Welireg适用于患有von Hippel-Lindau（VHL）病的成年患者，这些患者需要对VHL遗传综合征中的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）进行治疗，但无需立即手术。

Data Supporting the Approval

Von Hippel-Lindau病（VHL）是一种由VHL抑癌基因突变导致的罕见遗传病，全球约20万名确诊病例。VHL病患者有发生良性血管肿瘤以及包括肾细胞癌在内的多种癌症的风险。高达70%的VHL疾病患者会发展为肾癌，这也是VHL患者死亡的主要原因。

The approval was based on data from Study 004 (ClinicalTrials.gov, NCT03401788), an open-label trial in 61 patients with VHL-associated RCC diagnosed based on a VHL germline alteration and with at least one measurable solid tumor.

WELIEG（40 mg片剂）的推荐剂量为120 mg，每天一次，直到疾病进展或不可接受的毒性。该批准基于开放标签研究004试验（ open-label Study 004 trial, N=61）的结果，其中主要疗效终点是VHL相关RCC患者的总有效率（overall response rate, ORR）, 总缓解率36%！

WELIEG是美国首个获批的HIF-2α抑制剂疗法。作为HIF-2α抑制剂，WELIEG可降低与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的HIF-2α靶基因的转录和表达。

WELIEG是针对某些类型VHL相关肿瘤患者的首个也是唯一一个获批的全身治疗方案，为受这种罕见疾病影响的患者提供了一种重要的新治疗选择。

药物MOA

Belzutifan (PT2977) 是一种口服有效的，选择性 HIF-2α 抑制剂，IC50 为 9 nM。Belzutifan 作为第二代 HIF-2α 抑制剂，可提高效力并改善药代动力学特征。Belzutifan 有抑制透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 作用。